Die Handlung von Californication ist im Los Angeles der Gegenwart angesiedelt. Kern der Serie ist der zynische und chronisch schlecht gelaunte Hank Moody, der in seiner Midlife-Crisis versinkt. Einstmals ein gefeierter Schriftsteller, plagen ihn nun Schreibblockaden. Seine Freundin Karen hat ihn verlassen und wohnt nun bei ihrem neuen Liebhaber Bill. Seine Tochter Becca sieht er nur sporadisch. Da er auch nichts besseres zu tun hat, stolpert er von einem sexuellen Abenteuer ins nächste. Leider landet er dabei auch mit Mia, der sechzehnjährigen Tochter Bills, im Bett.
Mit derartigen Capriolen treibt er nicht nur seinen Agenten und einzigen Freund Charly Runkle fast in den Wahnsinn. Seine Spezialität besteht darin, sich bei jeder Gelegenheit daneben zu benehmen. Einzig für seine Tochter Becca versucht Hank ein Vorbild zu sein, was ihm allerdings nicht immer gelingt. Damit macht er es seiner Ex-Freundin Karen nur umso schwerer, da diese immernoch Gefühle für ihn hegt. Doch im Gegensatz zu Hank ist die ehemals wilde Karen erwachsen geworden und wünscht sich, dass Hank lernt Verantwortung zu übernehmen.
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